Q07 — 如何辨識 DKA 高風險族群？
臨床結論：T1DM、LADA、insulin-dependent T2DM 及 DKA 病史者為高風險族群，處方前須完成風險評估並教育 eDKA 警示症狀。
Why This Matters
SGLT2 inhibitor 相關的 euglycemic diabetic ketoacidosis (eDKA) 是一個罕見但可能危及生命的併發症。與傳統 DKA 不同，eDKA 的血糖通常低於 250 mg/dL，導致診斷延遲。隨著 SGLT2i 在 CKD 領域的適應症擴大（包括非糖尿病 CKD），腎臟科醫師可能成為主要處方者，因此辨識 DKA 高風險族群並在處方前進行風險評估至關重要。目前 non-diabetic CKD trial data 未顯示明顯增加 ketoacidosis，但 real-world precision 仍有限，因此不能視為風險完全不存在；腎臟科醫師仍需熟悉可能增加 ketosis 的臨床情境。
Key Evidence
Landmark Trials
| Trial | Year | Population | Key Finding | LOE |
|---|---|---|---|---|
| Liu et al. Meta-analysis（PMID 32364674） | 2020 | 60,580 T2DM (39 RCTs) | SGLT2i 增加 DKA 風險約 2 倍（Peto OR 2.13, 95% CI 1.38–3.27）；年齡 ≥60 歲與使用 >52 週者 subgroup 相對風險較高 | A |
| Guo et al. (Frontiers DKD Meta-analysis) | 2026（eCollection 2025） | 24,463 DKD 患者（15 studies） | 在 DKD 族群中 DKA RR = 2.68；genital infections RR = 3.04 | A |
| Lee et al. Systematic Review / Meta-analysis | 2025 | 9 studies | SGLT2i 相關 DKA 呈現較低 glucose / HbA1c / creatinine / lactate（euglycemic presentation）；住院天數、ICU admission、院內死亡未見顯著差異。注：precipitating factors 來源為 FDA / Palmer & Clegg 2021，非本篇直接結論 | A |
| Solinsky & Holstege | 2025 | EDKA cases | 歸納 EDKA 危險因子，包括 insulin 調整、LADA、手術、禁食等。注意：此為 Letter，no abstract；適合作補充提醒，不宜作為危險因子清單的核心錨點。 | B（補充） |
Guideline Recommendations
| Guideline | Year | Recommendation | Strength |
|---|---|---|---|
| KDIGO | 2024 | 建議在 prolonged fasting、surgery、critical medical illness 時暫停 SGLT2i（Practice Point 3.7.2）；目前 non-diabetic CKD trial data 未見明顯 excess ketoacidosis | Practice Point（非 graded recommendation） |
| ADA | 2026 | 對有 DKA 風險者教育 ketoacidosis 徵象，提供 serum β-hydroxybutyrate 測量工具；不鼓勵 ketogenic eating pattern；提供 sick-day planning；計畫性手術前（3–4 days）、critical illness、prolonged fasting 時停藥 | ADA Section 9.39，Level E |
| ESC | 2023 | SGLT2 inhibitors 不適用於 T1DM；T1DM 使用時曾報告 euglycemic ketoacidosis 約 2–3% | Limited reference（guideline caveat / statement）。Perioperative hold 與 risk-mitigation 細節為整理者詮釋，非 ESC 原文；請以 FDA / ADA / KDIGO 為主要依據 |
| FDA | 2020/2022 | 評估個別風險因子後才開始治療；發生 DKA 時立即停藥 | Drug Safety Communication |
Clinical Decision
建議做法 ✅
處方前風險評估 checklist：
- 確認糖尿病類型（排除 T1DM 或 LADA）— 若疑似，檢測 GAD antibodies 與 C-peptide
- 評估 insulin 使用狀態 — insulin-dependent 患者需特別謹慎
- 詢問 DKA 病史
- 評估飲食型態（低醣/生酮飲食、酒精攝取）
- 近期是否有手術或侵入性處置計劃
- 基線代謝狀態：poor glycemic control、insulin use、近期 insulin reduction、既往 DKA、即將手術或禁食，為較有文獻支持的高風險訊號。HbA1c ≥8% 有術後資料支持；baseline HCO₃ 若偏低應提高警覺，但目前不宜寫成已驗證的通用 risk threshold。
- CKD stage：晚期 CKD 合併代謝性酸中毒可視為合理警訊，但目前尚無直接證據支持為獨立高風險 category，不宜等同已驗證的風險因子列入
高風險族群辨識：
- T1DM 或疑似 LADA
- Insulin-dependent T2DM 且近期調降 insulin 劑量
- DKA 病史
- 低醣/生酮飲食
- 過量飲酒
- 預計短期內接受手術
- Poor glycemic control（HbA1c ≥8% 有術後資料支持）或近期 insulin reduction
- 晚期 CKD 合併代謝性酸中毒 [caution；為合理警訊，非已驗證的獨立高風險 category]
患者教育重點：
- Sick-day planning：acute illness 合併 reduced intake / dehydration、critical illness、prolonged fasting、計畫性手術前，依 sick-day plan 暫停 SGLT2i（「生病就停」過寬；以上具體情境為 FDA / KDIGO / ADA 明列者）
- 告知 eDKA 警示症狀：噁心、嘔吐、腹痛、疲倦、呼吸急促
- 強調血糖正常不代表沒有 DKA
- 計畫性手術前依藥物停用 3–4 天（canagliflozin / dapagliflozin / empagliflozin ≥3 天；ertugliflozin ≥4 天）；若出現噁心、嘔吐、腹痛、疲倦、呼吸急促，即使血糖未明顯升高，也要懷疑 eDKA
不建議做法 ❌
- 不建議因 DKA 擔憂而拒絕處方 SGLT2i 給所有 CKD 患者（在 T2DM RCT meta-analysis 中，SGLT2i 組 DKA 事件比例約 0.18%，對照組約 0.09%；絕對事件率低，但相對風險上升。此數字來自 DM 族群，非 non-diabetic CKD 的通用風險估計）
- 不建議在未評估風險因子的情況下處方
- 不建議對 T1DM 患者使用 SGLT2i（除非在專科團隊嚴密監測下的臨床試驗）
臨床流程
- 處方前：完成上述 risk assessment checklist
- 處方時：patient education（sick day rules、eDKA 警示症狀）
- 追蹤期：定期確認有無 DKA 誘發因子（insulin 調整、飲食改變、手術計劃）
- 急性事件時：暫停 SGLT2i → 檢測 ketones → 若 DKA 確認立即停藥並標準治療
Uncertainty
已知的不確定性
- 目前 non-diabetic CKD trial data 未顯示明顯增加 ketoacidosis（KDIGO 2024 trial summary），但 real-world precision 仍有限，不能視為風險完全不存在
- 不同 SGLT2i 間 DKA 風險差異仍未定；部分 network meta-analysis 顯示 canagliflozin ranking 較高，但 evidence certainty 不高，各藥之間尚無一致且明確的 head-to-head 差異
- CKD 特定族群的 DKA 發生率缺乏大規模前瞻性數據
- 是否需要常規檢測 ketones 作為監測手段尚無共識
- Perioperative observational data 並不完全一致：2023 population-based study 支持 preop SGLT2i exposure 與 postoperative DKA risk 增加（高風險特徵：emergency operation、HbA1c ≥8%、insulin use）；但 2025 JAMA Surgery study 在 emergency surgery cohort 中，調整後未見顯著增加。此不推翻 FDA/ADA 的停藥建議，但談及 perioperative risk 時應標明 observational data are mixed。
進行中的研究
已完成、待追蹤結果：
- NCT04017221：比較 SGLT2i vs DPP-4i 之 serious adverse events（含 DKA）— Completed
- NCT05402579（DaNGER）：以 genomics 方法估計 SGLT2i 相關 DKA 風險 — Completed
仍在招募：
- NCT06753994：T1D 使用 empagliflozin 之 continuous ketone monitoring — Recruiting
近期登錄（perioperative 方向）：
- NCT07127406：SGLT2i perioperative ketoacidosis 相關登錄
- NCT06838507：SGLT2i perioperative ketoacidosis 相關登錄 — Not yet recruiting
持續進行：
- 真實世界數據收集（FAERS、各國 pharmacovigilance）
- Non-diabetic CKD 使用 SGLT2i 的長期安全性追蹤
- 在本輪 ClinicalTrials.gov 檢索中，未找到以 non-diabetic CKD 為核心、專門評估 DKA risk 的公開 RCT；目前找到的 non-diabetic CKD trial 多著重腎功能、血管鈣化、心血管或貧血等結果
待追蹤項目
- 非糖尿病 CKD 族群的 DKA 風險數據
- 低劑量 SGLT2i（如 dapagliflozin 5mg）是否有較低的 DKA 風險
- CKD 患者 eDKA 的最佳監測策略
Metadata
- Certainty Level: Moderate
- Evidence Sources: 10+（FDA、KDIGO 2024、ADA 2026、ESC 2023、Liu 2020、Guo 2026、Lee 2025、Solinsky 2025、Palmer & Clegg 2021、多個 ClinicalTrials.gov 登錄）
- Guideline Concordance: 一致
- Clinical Relevance: ★★★★☆